创办之初，学校是一所私立医科学院，通过与附近医院的密切合作，旨在为布法罗和尼亚加拉瀑布附近社区的医生提供培训。学校第一任校长是后来的美国第十三任总统米勒德·菲尔莫尔。

　　学校在1891年兼并了尼亚加拉大学的法学院，并于1909年开始在布法罗市区北界修建设施完备的校园（现南校区）。1915年，纽约州立大学布法罗分校组建了人文科学学院，并在之后的几十年中逐渐发展为一所拥有多个本科学院及研究生院的综合性大学。1962年，学校加入纽约州立大学系统。

　　1964年，学校获得了布法罗以北阿默斯特镇的大片土地，在这里建立了第二个校区（现北校区），作为学校主要的教学与研究中心，并将除医学院以外的大多数院系转移至此。